Le stress vous rend malade, mais savez-vous comment ou dans quelle mesure ? La plupart des modèles de mortalité et de survie sont basés de manière réductionniste sur les caractéristiques de la tumeur et l'exposition à la thérapie comme indicateurs de pronostic. Les tumeurs se développent dans des micro-environnements mais le cancer se développe chez une personne intégrée dans de nombreux contextes environnants. Sur une plus longue période, la dynamique neuroendocrinienne associée au stress principalement par l'activation du système nerveux sympathique et de l'axe HPA, peut dévier d'importants processus physiologiques en faveur de la tumorigénèse, tels que le métabolisme de l'oxygène, la réparation de l'ADN, l'expression d'oncogènes par des virus ou des cellules somatiques, la survie des cellules, l'inflammation, la production de facteurs de croissance et d'autres régulateurs. Une fois qu'une tumeur s'est développée, les facteurs neuroendocriniens liés au stress peuvent moduler l'activité des protéases, des facteurs angiogénétiques, des chimiokines et des molécules d'adhésion vers l'invasion, les métastases, la résistance au traitement et d'autres aspects de la progression tumorale.
La séparation, la perte d'êtres chers et les traumatismes graves sont des exemples de facteurs de stress capables de déclencher des changements dans l'axe HPA ou dans le système nerveux autonome. En d'autres termes, la plupart des événements qui frappent une personne de manière totalement inattendue et profonde dans le psychisme. Ce n'est pas la situation de déclenchement qui est primordiale, mais la façon dont la personne y fait face. Si un tel choc n'est pas traité, il devient une source chronique d'anxiété, de stress ou de dépression, qui peut ouvrir la voie biochimique au développement de graves problèmes de santé. Cependant, les facteurs de stress courants au quotidien, la colère au travail ou dans l'environnement social, ainsi que l'insomnie chronique ou la persistance sont tout aussi néfastes.
Le stress chronique déprime le système immunitaire
Le stress compromet diverses interfaces du système immunitaire, telles que la présentation de l'antigène, la prolifération des lymphocytes, l'immunité humorale et cellulaire, principalement par la libération de catécholamines et de glucocorticoïdes. Le stress est également associé à de faibles niveaux de O6-méthyltransférase, une importante enzyme de réparation de l'ADN. Il existe également de plus en plus de preuves de causes virales du développement des tumeurs et les hormones de stress influencent l'activité de nombreux virus tumoraux en modulant leur réplication, en activant les oncogènes viraux, en augmentant le métabolisme des tumeurs et en régulant la réponse immunitaire. De nombreux virus réagissent aux glucocorticoïdes ou aux catécholamines. Des facteurs psychosociaux créent les conditions de base d'un macro-environnement, sous l'influence duquel est créé un micro-environnement plus ou moins adapté à la croissance des tumeurs. Les cellules tueuses naturelles jouent un rôle important dans la défense contre les virus, mais aussi contre les cellules tumorales, car elles ont la capacité unique de lyser les cellules tumorales sans sensibilisation préalable. Les cellules NK et les cellules T cytotoxiques augmentent la production d'IFN, ce qui inhibe directement la croissance de la tumeur et coordonne l'immunité innée et acquise contre la tumeur.
Tant dans les expériences sur les animaux que dans les études cliniques, une baisse spectaculaire de l'activité des cellules NK par le stress a été observée, notamment dans une étude portant sur des étudiants en médecine de première et deuxième année connus pour être un bon modèle de stress. En période d'examen, la réactivation d'EBV ou d'infections herpétiques latentes était également beaucoup plus fréquente. Le stress peut également altérer la synthèse de l'IFN-γ et de l'IL-2 par les lymphocytes et même inhiber la réponse des cellules NK à ces médiateurs. L'IFN est un régulateur important des cellules NK, stimulant leur croissance et leur différenciation et augmentant leur capacité à détruire les cellules cibles. Dans le modèle murin de diverses tumeurs, l'inhibition directe de la formation de cellules T cytotoxiques contre la tumeur par l'adrénaline et la norépinéphrine a été démontrée. Les cellules immunitaires périphériques résident dans et autour du microenvironnement de la tumeur TME et peuvent soit prévenir soit favoriser les événements malins. Ils sont réceptifs aux signaux bêta-adrénergiques et sécrètent par exemple de l'IL-6 et d'autres facteurs de régulation. Le recrutement de cellules inflammatoires dans l'ETM primaire pourrait être utilisé comme biomarqueur pour la détection précoce de la progression de la maladie ou comme indicateur pronostique du succès thérapeutique. Des travaux récents attribuent une valeur prédictive de la progression, de la métastase et de la récurrence des tumeurs à la modulation immunitaire des cellules lymphoïdes et myéloïdes à médiation du stress et à l'inflammation chronique par les cytokines.
Hormones de stress
Presque toutes les cellules du système immunitaire possèdent des récepteurs pour les hormones de stress. Grâce à ces récepteurs, les cellules peuvent être influencées directement et par le biais d'une dysrégulation de la synthèse des cytokines indirectement. En outre, les hormones qui activent le système nerveux sympathique favorisent également l'angiogenèse des tumeurs. La norépinéphrine régule le VEGF et favorise l'invasion et la métastase. En stimulant les MMP ou métalloprotéases matricielles, la norépinéphrine et l'épinéphrine augmentent également le potentiel invasif des cellules de carcinome de l'ovaire. Les cellules de carcinome du sein possèdent également les récepteurs, dont l'activation par les catécholamines entraîne une croissance accélérée de la tumeur. Glucocorticoïdes induisent l'apoptose dans les lymphocytes, tandis que dans les cellules tumorales, ils activent les gènes de survie in vitro et in vivo qui protègent les cellules cancéreuses des effets des agents chimiothérapeutiques et les rendent résistantes à l'apoptose. Ils peuvent également activer les virus oncogènes et supprimer les réponses immunitaires contre les virus et les tumeurs. Les glucocorticoïdes sont souvent utilisés en co-thérapie pour réduire les nausées, l'hyperémèse et la toxicité aiguë, ces données soulèvent des inquiétudes quant à l'utilisation répandue des glucocorticoïdes en combinaison avec des médicaments anti-néoplasiques. Un stress incontrôlable est généralement associé à des taux élevés de catécholamine et de cortisol ce qui a un effet synergique sur la croissance des tumeurs.
Facteur de risque sous-estimé : sommeil chroniquement perturbé
Un élément central dans la relation entre le stress et le cancer est le sommeil. Le stress n'entraîne pas seulement un déraillement des habitudes de sommeil. Un sommeil chroniquement interrompu ou un décalage horaire chronique dû au travail posté, par exemple, mais il interrompt aussi les rythmes endocriniens et compromet le système immunitaire à bien des égards. Une étude sur les infirmières pourrait montrer que le travail de nuit est un facteur de risque de carcinome du sein et du côlon. Plusieurs études cliniques ont confirmé que l'état des rythmes circadiens peut même prédire la survie à long terme des tumeurs. Quel est le rapport entre les rythmes glucocorticoïdes et le fonctionnement du système immunitaire ? Un sommeil perturbé augmente la libération de cortisol et l'expression de cytokines pro-inflammatoires. Celles-ci peuvent à leur tour favoriser le développement de la tumeur. Les cytokines pro-inflammatoires peuvent également inactiver les gènes suppresseurs de tumeurs, alimenter la croissance et la survie des cellules tumorales, stimuler l'angiogenèse et avoir un effet négatif sur l'ETM12.
